Giornalismo, comunicazione e divulgazione in ambito medico
Porpora trombotica trombocitopenica: una malattia, due anime
La porpora trombotica trombocitopenica (anche indicata con l’acronimo inglese TTP) è una grave malattia acuta del sangue che riunisce due aspetti antitetici: il sanguinamento e la trombofilia. È causata dal deficit di un fattore che disattiva la cascata di eventi che porta alla coagulazione del sangue quando questa non è necessaria.
Si manifesta con la comparsa di crisi dovute alla formazione di trombi che ostruiscono i vasi sanguigni e impediscono che ossigeno e sostanze nutritive arrivino ai tessuti periferici. In assenza di trattamento adeguato, la malattia ha quasi sempre un’evoluzione fatale.
La forma acquisita della malattia rappresenta il 95% circa di tutti i casi (il restante 5% è costituito dalla forma congenita) e ha un’incidenza di 1-6 casi su un milione all’anno, con un’età media alla diagnosi pari a circa 40 anni e un picco di incidenza in gravidanza.
Non esistono, ad oggi, cure in grado di guarire questo disturbo, ma sono disponibili trattamenti che riducono il rischio di recidive e di morte.
Che cos’è la porpora trombotica trombocitopenica
Nel nome stesso della malattia sono contenute le sue caratteristiche principali.
Si chiama porpora perché provoca la formazione di piccole emorragie sottocutanee (petecchie) che attribuiscono alla pelle un colorito rossastro.
Viene definita trombotica per via del fatto che provoca la formazione patologica di trombi nei piccoli vasi sanguigni.
Infine, l’aggettivo trombocitopenica fa riferimento alla riduzione del numero delle piastrine, anche dette trombociti.
Si tratta, quindi, di un disturbo della coagulazione che causa la formazione di trombi e il consumo eccessivo di piastrine.
Quando insorge
La porpora trombotica trombocitopenica può comparire alla nascita (TTP congenita, anche nota come sindrome di Upshaw-Schulman) oppure durante l’età adulta (TTP acquisita, aTTP).
Nel primo caso si tratta di una forma ereditaria che provoca la carenza dell’enzima ADAMTS13, una proteina che mette a riposo i meccanismi della coagulazione quando non ci sono gli estremi per la sua attivazione. Il malfunzionamento di questo sistema di spegnimento porta alla formazione di trombi che si depositano nei vasi sanguigni di piccolo diametro di tutto il corpo, occludendoli. Il consumo anomalo di piastrine causa un abbassamento patologico del loro numero (trombocitopenia).
La aPTT ha, invece, una causa autoimmune: per ragioni ancora non chiare il sistema immunitario produce anticorpi diretti contro ADAMTS13, attivando indirettamente il processo della coagulazione e l’accumulo di piastrine nei piccoli vasi. Le conseguenze sono, anche qui, formazione patologica di trombi e trombocitopenia.
Nel corso di una crisi il paziente può essere vittima di un evento tromboembolico grave come un ictus o un infarto miocardico: con i reni e il sistema digestivo, infatti, il cervello e il cuore sono gli organi che risentono maggiormente dell’interruzione dell’afflusso di sangue.
In generale, un numero relativamente elevato di pazienti viene colpito da un’unica crisi nel corso della vita; in una minoranza di persone si verificano, invece, recidive.
Epidemiologia
La porpora trombotica trombocitopenica è una malattia ultra-rara che colpisce prevalentemente il sesso femminile (con una proporzione di 3:1 rispetto a quello maschile).
La forma aTTP, che rappresenta il 95% circa di tutti i casi, ha un’incidenza di 1-6 casi su un milione all’anno, con un’età media alla diagnosi pari a circa 40 anni e un picco di incidenza in gravidanza.
Il tasso di mortalità, pari al 20%, legittima la definizione della TTP di malattia potenzialmente fulminante e spiega perché è necessario giungere ad una diagnosi tempestiva e istituire una terapia adeguata.
Un po’ di storia
La prima descrizione della porpora trombocitopenica, una forma di origine immunitaria ma non trombotica, risale al 1735: il medico tedesco Paul Gottlieb Werlhof ne osservò le caratteristiche nei bambini e la definì morbus haemorragicus maculosus riconoscendone gli aspetti di sanguinamento e comparsa delle petecchie, pur senza risalire alla causa scatenante. I risultati dei suoi studi sono impressi nel nome che ancora oggi viene attribuito alla patologia nella sua forma pediatrica indotta da virus (il morbo di Werlhof, appunto), generalmente benigna.
Un’analisi più completa della forma trombotica della malattia giunse nel 1924, ad opera dell’ungherese Eli Moschcowitz, che ha dato il nome alla forma generale della TTP (sindrome di Moschcovitz). Questa versione della patologia viene trattata in un episodio della serie TV RAI Doc – Nelle tue mani che ha come protagonista un medico interpretato da Luca Argentero.
Della forma indotta dai farmaci si occupò lo statunitense John Fletcher Ackroyd, che intuì anche la duplice anima della TPP (ossia il rischio emorragico e quello trombotico ad essa associati) e la sua genesi autoimmune. Le ricerche di Ackroyd si concentrarono su un ipnotico sedativo, ma negli anni a venire numerosi furono i farmaci che si aggiunsero alla lista per la loro possibile correlazione con l’insorgenza di episodi del disturbo.
I (rarissimi) casi di reazione tromboembolica al vaccino anti COVID sarebbero, stando ad un articolo pubblicato nell’aprile scorso sulla prestigiosa rivista scientifica New England Journal of Medicine, proprio forme di aTTP.
Quali sono le cause della porpora trombotica trombocitopenica
In generale, la porpora trombotica trombocitopenica è causata dal deficit della proteina ADAMTS13, che ha la funzione di disattivare il fattore di von Willebrand, cruciale nella cascata di reazioni che portano alla coagulazione del sangue.
L’accumulo del fattore di von Willebrand provoca la lesione della parete dei vasi sanguigni, la distruzione dei globuli rossi, l’aggregazione delle piastrine e la formazione di coaguli.
La carenza di ADAMTS13 è causata nel 5% dei casi da mutazioni nel gene che contiene le istruzioni per la sua sintesi e nel restante 95% dei pazienti dalla sintesi patologica di auto anticorpi diretti contro di esso.
Diagnosi
I sintomi che devono indurre a sospettare la diagnosi di porpora trombotica trombocitopenica sono rappresentati da quella che viene definita la classica pentade:
- anemia emolitica microangiopatica (dovuta alla distruzione dei globuli rossi e al danno vasale);
- trombocitopenia;
- sintomi neurologici (confusione mentale, coma);
- insufficienza renale;
- febbre.
Non sempre tutte queste manifestazioni sono contemporaneamente presenti.
La conferma viene ottenuta con l’esecuzione del dosaggio della proteina ADAMTS13 e degli auto anticorpi: affinché diagnosi sia positiva di ADAMTS13, il dosaggio deve essere inferiore al 10% del normale.
Il riconoscimento precoce della malattia è importante per prevenire lesioni irreversibili (e potenzialmente fatali) agli organi interessati dagli episodi ischemici.
Come si manifesta?
/GettyImages-521726287-e5e852048530458eb12d6958148a82d6.jpg)
I sintomi precoci sono aspecifici (febbricola, malessere, cefalea) e difficilmente ricollegabili alla malattia.
I pazienti sono spesso pallidi e deboli a causa dell’anemia. In alcuni di loro, tuttavia, la pelle assume un colorito rossastro per via della presenza di piccole emorragie cutanee (petecchie), che giustificano il nome della patologia (porpora). I sanguinamenti possono verificarsi anche a livello delle mucose (gengive e naso).
La distruzione dei globuli rossi associata all’anemia emolitica provoca un accumulo di emoglobina (la proteina in essi contenuta e alla quale si lega l’ossigeno quando viene trasportato nel sangue): il metabolismo dell’emoglobina porta alla produzione di grandi quantità di bilirubina, un pigmento giallo che può accumularsi nella pelle e nelle sclere degli occhi (ittero).
Se la trombosi interessa il cervello si possono avere cefalea violenta, stati confusionali e coma. Il coinvolgimento del cuore provoca ischemia o infarto miocardico, mentre quello del sistema digerente dolore addominale, nausea e vomito.
Nel corso della vita, gli episodi di TTP possono essere singoli oppure ripetuti. Le crisi non adeguatamente controllate possono portare a morte il paziente.
Come si cura
Il trattamento tradizionale, e attualmente in uso, della malattia è il plasma-exchange, ovvero la sostituzione del plasma del paziente con plasma di donatori, fonte dell’enzima ADAMTS13 carente. Questa procedura deve essere istituita urgentemente ed eseguito quotidianamente fino a quando si verifica la normalizzazione della conta piastrinica: questo intervallo di tempo può durare giorni o settimane.
Nelle forme autoimmuni vengono impiegati anche farmaci steroidei o altri immunosoppressori, fra cui il farmaco biologico rituximab, che hanno lo scopo di inibire la reazione auto aggressiva del sistema immunitario.
Ma con queste cure non è possibile controllare adeguatamente il rischio di recidive e di eventi vascolari gravi quali ictus e infarto. Per questa ragione l’approvazione nel 2019, da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco, dell’anticorpo monoclonale caplacizumab ha cambiato la vita di molti pazienti.
Come documentato dai risultati dello studio HERCULES, a cui hanno partecipato anche 5 centri ospedalieri italiani, caplacizumab riduce significativamente il tempo di normalizzazione della conta piastrinica, il ricorso al plasma-exchange e all’ospedalizzazione, il rischio di morte, di recidiva e di eventi vascolari come ictus e infarti (rispetto al placebo).
A chi rivolgersi
Trattandosi di una malattia rara, per la sua diagnosi e cura è consigliabile rivolgersi ai Centri di Riferimento sul territorio che si occupano di microangiopatie trombotiche o di difetti rari della coagulazione.
Fonti
- A. Greinacher et al. Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. The New England Journal of Medicine (2021). https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104840
- https://www.emaferesi.it/area_soci/Quintini.pdf
- M. Scully et al. Caplacizumab Treatment for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. The New England Journal of Medicine (2019). https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1806311
- Centro di Riferimento per l’emofilia e i difetti rari della coagulazione
- V.L. Patel et al. Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia, Blood (2012). https://ashpublications.org/blood/article/119/25/5989/30038/Outcomes-5-years-after-response-to-rituximab
