Sperimentazione clinica, Fasi I e II

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In questo articolo parleremo dell’ultima tappa del viaggio di un farmaco, prima della sua immissione in commercio.

Negli articoli precedenti, abbiamo sviscerato l’ambito della sperimentazione preclinica (nel caso ve li siate persi, li trovate qui e qui), fase che precede la sperimentazione clinica (ovvero sulle persone). Infatti, una volta che il farmaco ha ottenuto risultati positivi nella prima fase, può essere studiato su una popolazione sempre più ampia di soggetti.

A questo punto vi chiederete: ma se il farmaco ha dato buoni risultati negli animali, i quali vengono utilizzati proprio per la loro affinità con l’uomo, qual è la necessità di testare lo stesso farmaco sugli esseri umani?

La risposta è sempre correlata alla complessità di ogni organismo. Sebbene vi siano similitudini tra le specie, è opportuno essere sicuri del fatto che il farmaco abbia la stessa efficacia e sia altrettanto sicuro nell’uomo.

Per comprendere meglio l’eterogeneità degli organismi viventi, è bene fare un esempio pratico. La trabectedina, farmaco venuto dal mare (ricavato da un’ascidia marina caraibica), è utilizzata attualmente per trattare alcune tipologie di tumore. Quando venne testata per la prima volta in vitro diede risultati promettenti contro le cellule tumorali e, negli studi di xenotrapianto (ovvero un tipo di trapianto eseguito con l’utilizzo di organi prelevati a esseri viventi di una specie diversa da quella del ricevente) nei topi riuscì a eliminare tumori resistenti a molti farmaci. Avendo superato tutte le fasi della sperimentazione in vitro con risultati ottimi, i ricercatori vollero testarlo sugli animali, in particolar modo su ratti e topi. In questa fase, però risultò tossico sul fegato di questi animali. A questo punto, il dilemma dei ricercatori fu: bloccare immediatamente la sperimentazione o proseguirla, in virtù dei risultati promettenti nella sperimentazione in vitro? Gli oncologi europei decisero, assumendosi grandi responsabilità, di proseguire la sperimentazione testando il farmaco nell’uomo. Dagli studi emersero dati positivi, che consentirono al farmaco di essere immesso in commercio, migliorando la vita dei pazienti. La tossicità epatica sull’uomo poteva essere, infatti, controllata tramite la somministrazione di un medicinale antiinfiammatorio prima dell’inizio della terapia con la trabectedina. Questo esempio serve per ribadire un concetto già espresso nei precedenti articoli: ogni fase della sperimentazione (da quella in vitro, a quella in silico, fino agli studi in vivo) è fondamentale per cercare di ridurre i rischi e per considerare ogni variabile possibile dell’organismo.

Sperimentazione clinica sull’uomo: un po’ di storia

La prima sperimentazione clinica risale a metà del Settecento in Inghilterra, epoca in cui la maggior parte degli scambi commerciali avveniva via nave. In quegli anni, interi equipaggi furono colpiti da una nuova malattia, lo scorbuto, con una grave perdita di risorse umane ed economiche. Dato l’ingente impatto di questa nuova epidemia sull’economia, occorreva a tutti i costi trovare una soluzione. Fu James Lind, medico di bordo, a trovarla tramite un esperimento. Scelse, infatti, 12 marinai malati, li divise in 6 coppie e si accertò che ogni coppia seguisse una dieta diversa per sei settimane (secondo i rimedi ritenuti validi in quell’epoca). Dopo questo periodo di prova, solo i 2 marinai che assumevano, con la dieta, limoni e arance guarirono; gli altri continuarono a peggiorare. Da quell’esperimento Lind scoprì, dunque, che lo scorbuto è causato da una grave carenza di acido ascorbico (anche detta vitamina C) contenuto in grandi quantità negli agrumi appena citati.

Le fasi di uno studio

Essendo la sperimentazione clinica sull’uomo suddivisa in 4 fasi, in questo articolo cominceremo a parlare delle prime due fasi che, insieme alla terza, costituiscono lo step di pre-approvazione del farmaco.

Fase I

Gli studi di fase I sono utili per verificare i possibili effetti indesiderati riscontrabili a seguito della somministrazione del farmaco. Si andranno dunque a valutare la sicurezza, la tossicità e la tollerabilità del principio attivo, sulla base dei risultati dei precedenti test in vitro o in vivo. In questa fase vengono anche valutate la farmacocinetica e la farmacodinamica. Con il primo termine si intende spiegare l’influenza che il corpo ha sul farmaco, dal momento in cui viene assunto fino alla sua espulsione.

Per testare questo dato viene utilizzato l’acronimo ADME:

A come assorbimento. Comprende tutte le fasi che rendono possibile il passaggio del farmaco dal sito di somministrazione (ad esempio lo stomaco se il farmaco è assunto per via orale) al sangue.
D come distribuzione. Riguarda come è distribuito il farmaco all’interno dell’organismo.
M come metabolismo. Valuta il modo in cui il corpo modifica o degrada il farmaco.
E come eliminazione. Riguarda la via per mezzo della quale il farmaco, ormai reso inattivo, viene eliminato dall’organismo. Le principali vie di eliminazione sono i reni, le urine, la bile e le feci.

Con il termine farmacodinamica si intende, invece, l’effetto che il farmaco ha sull’organismo, nonché la sua azione terapeutica.

Gli studi di fase I vengono condotti su un numero limitato di volontari sani, i quali non hanno alcuna predisposizione a malattie e di cui sono note la scheda clinica e la storia anamnestica (che riguarda la raccolta e la valutazione critica dei sintomi e di altri aspetti di interesse medico riferiti dal paziente o dai suoi familiari). I volontari vengono divisi in gruppi, ciascuno dei quali riceve una dose diversa di farmaco, al fine di valutare possibili effetti indesiderati in relazione alla dose di farmaco assunta [1]. Possono esserci alcuni casi selezionati, come ad esempio i farmaci oncologici, in cui lo studio viene effettuato direttamente sui pazienti malati (a cui è indirizzato il farmaco). Nel caso in cui gli effetti indesiderati e il livello di tossicità risultino accettabili o minori rispetto ai benefici, il farmaco potrà passare alla fase successiva.

Nel parlare di studi condotti sull’uomo, vi è sempre il timore che i pazienti sani possano sviluppare ulteriori complicazioni sottoponendosi a una ricerca del tutto nuova. Fortunatamente, la situazione è migliorata. In ambito oncologico, ad esempio, gli studi su farmaci antitumorali vengono effettuati direttamente su persone malate altamente selezionate (nelle quali è nota la possibile efficacia del farmaco rispetto ad altre popolazioni di pazienti), utilizzando molecole ampiamente osservate e studiate nelle fasi precedenti, le quali risultano meno tossiche.

Fase II

Nella fase II, i ricercatori hanno l’obiettivo di valutare l’effetto terapeutico del farmaco (ovvero i potenziali benefici del principio attivo) e la dose più efficace da somministrare nelle fasi successive ai volontari.

Anche questa sperimentazione viene condotta su un numero esiguo di pazienti e all’interno di centri specializzati. La differenza principale con la fase I riguarda la tipologia di pazienti indagati. Da questo momento, infatti, lo studio si focalizzerà su persone che presentano la patologia bersaglio del farmaco in studio. Anche in questo caso, i soggetti verranno suddivisi in gruppi a cui verranno somministrate dosi diverse di principio attivo e il placebo.

Il placebo è una sostanza priva di qualsiasi effetto terapeutico (dunque che non agisce sulla malattia), spesso composta da amido o zucchero, che appare identica per forma o per colore al farmaco. Questa metodologia di somministrazione è necessaria per effettuare sperimentazioni di qualità e per comprendere se l’effetto positivo osservato sia da imputare al farmaco o alla suggestionabilità del paziente in studio. Molto spesso, infatti, è stato osservato un collegamento tra l’aspetto psicosomatico e la reale efficacia di un farmaco. Molti pazienti, avendo grandi aspettative verso la terapia, hanno riscontrato un miglioramento delle loro condizioni anche senza aver assunto il principio attivo (ad esempio riducendo la sensazione di dolore)

Oltre a questo meccanismo, per produrre uno studio attendibile, si utilizzano delle condizioni di cecità. Nello studio condotto in singolo cieco i partecipanti verranno assegnati al farmaco o al placebo senza che loro sappiano il gruppo di appartenenza. Nello studio in doppio cieco né il personale dello studio, né i pazienti sapranno chi sta assumendo il farmaco e chi il placebo. Ovviamente, per questioni di sicurezza, alcune persone avranno accesso a queste informazioni, conservate in buste sigillate.

Gli studi di fase II hanno una durata di circa due anni. In questo modo, infatti, i ricercatori potranno valutare eventuali effetti o tossicità a lungo termine. Allo scadere di questo periodo, osservando i risultati, sarà possibile valutare l’eventuale efficacia del principio attivo, la progressione o la riduzione della malattia e le differenze tra i vari gruppi di trattamento, compreso il placebo.

Negli studi di fase II preventivi, i quali valutano se il farmaco sia in grado di ridurre o arrestare lo sviluppo della malattia, viene valutata l’efficacia del principio attivo o la gravità della patologia presente.

A seguito della valutazione dei risultati provenienti da questa fase si decideranno le sorti della sperimentazione clinica. A seconda della valutazione dell’efficacia dei dati o del profilo di rischio/beneficio del farmaco (ovvero numero ed entità degli effetti indesiderati rispetto ai miglioramenti apportati) si può decidere di continuare la sperimentazione clinica, iniziando la fase III (utilizzando dose più efficace osservata nella fase II) o di interromperla.

Di quanto sia importante la sperimentazione clinica ne abbiamo parlato in una live dedicata che potete rivedere qui: