SPERIMENTAZIONE CLINICA: LE FASI III E IV

Ecco la seconda parte dell’articolo sulla sperimentazione clinica pubblicato a gennaio, in cui parleremo delle fasi III e IV della sperimentazione di un farmaco. Le prime due fasi ve le abbiamo raccontate qui.

Prima di iniziare, è bene fare un passo indietro e scoprire chi sono i partecipanti a questi studi e come vengono selezionati.

Le persone che partecipano a uno studio dovrebbero rispecchiare il più possibile la popolazione a cui sarà rivolto il farmaco. Facciamo un esempio: nel caso in cui si studiasse un farmaco contro l’osteoporosi (una patologia sistemica dell’apparato scheletrico, caratterizzata da una bassa densità minerale ossea e dall’aumento della fragilità ossea), la quale colpisce maggiormente le donne aventi un’età superiore ai 60 anni, risulterebbe corretto e attinente alla realtà includere nello studio donne che rientrino in questa fascia di età. Tuttavia, sebbene si cerchi di rendere più simile possibile la popolazione in studio a quella reale, è bene tenere a mente che nessun gruppo di pazienti in studio, per quanto ampio sia, potrà mai replicare l’enorme diversità biologica di ogni essere umano. Inoltre, non è possibile pensare che un soggetto sano (sia esso uomo o donna) possa avere la stessa risposta al farmaco di un soggetto malato. Prendendo sempre come riferimento un possibile studio su un farmaco contro l’osteoporosi, nel caso in cui esso sia condotto su soggetti sani, la risposta al farmaco sarebbe molto diversa rispetto a quella rilevabile in un paziente osteoporotico e, immettendo in commercio il farmaco, non si avrebbe la certezza di un’efficacia completa del farmaco.

Alcuni gruppi di pazienti sono considerati fragili e vengono dunque esclusi dagli studi. A questa categoria appartengono donne in gravidanza, bambini e anziani con un’età superiore ai 65 anni. I bambini possono essere inclusi in studi clinici cosiddetti “pediatrici”, creati appositamente. Escludendo gli over 65 dagli studi, si è costretti a valutare i farmaci (che hanno come target questa fascia di età) su una popolazione mediamente più giovane di quella a cui sarà rivolto il farmaco. Questa soluzione è data dall’impossibilità di avere degli studi “puri” sul paziente anziano, a causa della presenza di comorbidità (ovvero altre patologie che si aggiungono a quella presa in esame) e dell’assunzione di più farmaci contemporaneamente, i quali potrebbero confondere i risultati dello studio.

Va anche detto che oggi la sperimentazione clinica (e anche pre clinica) viene spesso fatta su soggetti maschi, nonostante la medicina di genere e genere-specifica abbia da tempo dimostrato che uomini e donne hanno diverse modalità di farmacocinetica e farmacodinamica, così come esistono malattie che colpiscono più le donne degli uomini o colpiscono in modo differente.

Fase III della Sperimentazione Clinica

In questa fase si continua a testare l’efficacia del farmaco per confermare tutto ciò che è emerso in precedenza, per scoprire altre interazioni non precedentemente rilevate, in che modalità, in che tempistiche ecc. Al termine della fase II, infatti verrà deciso se un farmaco meriti di passare attraverso le ultime prove cliniche.

La novità di questa fase è rappresentata dal confronto. Il farmaco viene rapportato ad altre terapie esistenti per la stessa malattia [2]. Questa strategia è utile per comprendere se ci sono stati progressi rispetto alla terapia attualmente in uso per quella determinata patologia. Nella pratica clinica infatti, si tende a scegliere il farmaco che possa dare il maggior beneficio e che risulti più vantaggioso sotto altri aspetti. Ad esempio, nel caso in cui si dovesse decidere di utilizzare un medicinale tra due farmaci aventi lo stesso costo e gli stessi benefici, ma differente posologia (parte della prescrizione medica riguardante le dosi e i tempi per l’assunzione di un farmaco) la quale prevede che il farmaco A per avere un effetto debba essere somministrato una volta al giorno e il farmaco B una volta a settimana, il clinico sceglierà sicuramente il farmaco B, in quanto consentirà al paziente di assumere una quantità di farmaco minore e ne aumenterà l’aderenza al trattamento. L’obiettivo di questi nuovi studi, quindi, è sempre quello di migliorare il farmaco in tutti i suoi aspetti. Un secondo confronto (come abbiamo visto negli studi di fase II) è quello con il gruppo placebo.

La popolazione presente negli studi di fase III cambia: il farmaco viene testato su un gran numero di pazienti al fine di osservare se i risultati ottenuti nelle precedenti fasi siano confermati anche su un numero più ampio di pazienti. Il campione preso in considerazione può variare, tuttavia esso non risulta inferiore a 5000 pazienti.

Gli studi preventivi hanno invece lo scopo di verificare l’efficacia di una terapia nel rallentare o evitare lo sviluppo di una malattia. In questo caso i pazienti ai quali viene somministrato il farmaco sono sani. I gruppi di pazienti sono suddivisi in gruppo placebo e gruppo ricevente il trattamento; a distanza di tempo, si valuterà quale gruppo di pazienti abbia sviluppato la malattia e in quale forma (severa, moderata, lieve).

Quali sono le tempistiche di questi studi?

La fase di somministrazione del farmaco può durare all’incirca due mesi a seconda dell’obiettivo prefissato, mentre il periodo di osservazione dei pazienti si attesta in media a tre-cinque anni [4]. Utilizzando una finestra temporale più estesa è possibile mettere in luce le differenze fra i meccanismi d’azione dei due farmaci confrontati e i loro effetti sul corpo, al fine di stabilire se il farmaco possa apportare un beneficio aggiuntivo e se ci sia stato dunque un progresso nel ventaglio di terapie disponibili per una determinata patologia.

Nel caso in cui il farmaco superasse la fase III, avrebbe bisogno dell’autorizzazione da parte delle autorità competenti alla sua immissione in commercio. L’acronimo AIC, spesso presente sulla confezione dei farmaci, sta proprio per Autorizzazione all’Immissione in Commercio e ha validità quinquennale.

Fase IV, dopo l’immissione in commercio

Il nome di questa fase è “sorveglianza post-marketing”. Infatti, una volta che il farmaco finisce sugli scaffali della farmacia per essere venduto, il lavoro degli sperimentatori non si può dire terminato. Questi ultimi hanno il compito di sorvegliare l’efficacia del farmaco sulla popolazione mondiale. In questa fase, il farmaco ha già passato tutti i test di sicurezza e sono stati esclusi (o segnalati) i maggiori effetti indesiderati che hanno interessato la stragrande maggioranza dei partecipanti allo studio. Questa fase quindi è importante per rilevare possibili nuovi effetti indesiderati o eventi avversi rari, già individuati negli studi di fase II e III, i quali una volta immesso il farmaco in commercio in una popolazione molto più ampia si presenteranno in percentuale più alta.

In questa fase è di grande importanza la farmacovigilanza, la quale comprende tutte le attività atte a monitorare il farmaco fuori dagli studi clinici, al fine di ampliare e aggiornare il foglio illustrativo consultabile dal cittadino. In questo modo, anche il singolo consumatore può contribuire alla raccolta di dati e all’aumento della conoscenza e della sicurezza del nuovo farmaco. Sui fogli illustrativi infatti è presente un paragrafo dedicato a questo aspetto, in cui si invita il paziente, qualora si verificassero effetti indesiderati non elencati nel foglio, a segnalarli a un sito gestito da AIFA. Questa scheda di segnalazione verrà ricevuta direttamente dal responsabile di farmacovigilanza della struttura e successivamente inviata alla Rete nazionale di farmacovigilanza.

Esistono altre modalità di raccolta dati, quali la creazione di nuovi studi clinici, la stesura di una nuova letteratura scientifica o di rapporti da inviare alle industrie farmaceutiche. In questo modo sarà possibile creare un “profilo di sicurezza” relativo al farmaco sia dall’esperienza di medici e sperimentatori, sia da quella dei cittadini.

Il ritiro dei farmaci

In alcuni casi a causa di inefficienza o comparsa di reazioni avverse gravi, alcuni farmaci sono stati ritirati dal commercio. Questi episodi non devono mettere in dubbio la sicurezza degli studi e di tutte le fasi sperimentali che abbiamo affrontato nei nostri articoli (se il percorso è così lungo e dispendioso è per poter fornire al pubblico la soluzione più sicura per tutti), ma al contrario dimostrano l’efficacia della farmacovigilanza, un meccanismo evolutosi negli anni.

Di seguito vengono illustrati due casi di ritiro dal commercio relativi a due farmaci ampiamente utilizzati quotidianamente [8].

Il primo riguarda l’aspirina. Alcuni lotti del farmaco (in commercio dal 1899) vennero ritirati dal commercio nel febbraio del 2017 poiché ci si accorse che alcune confezioni avevano avuto problemi nella fase di imballaggio compromettendo la qualità del medicinale. Questo episodio dimostra ulteriormente l’efficienza del meccanismo di farmacovigilanza anche su aspetti che esulano dalla chimica del farmaco.

Il secondo caso riguarda il paracetamolo. Sempre nel febbraio 2017 vennero ritirati dal commercio alcuni lotti del marchio EG poiché “non conformi alle norme di Buona Produzione”. L’azienda non rivelò mai i motivi della decisione.

Avviandoci verso la conclusione dell’articolo, rispondiamo alla domanda: “quanto costa tutto il processo di ricerca? Dagli studi in vitro alla sorveglianza post-marketing?”. Solo la fase I può essere sostenuta da un ente di ricerca pubblico o no-profit, mentre dalla fase II è necessaria l’esperienza e l’investimento di un’industria farmaceutica [1]. Da uno studio del Tufts Center for the Study of Drug Development è emerso che la cifra complessiva di una sperimentazione clinica, compresi i costi di ideazione, strumentazione, arruolamento, studi di efficacia comparativa ecc., si aggira intorno ai 2,5 miliardi di dollari sfiorando, a volte, anche i 3 miliardi. Alcuni studi più recenti invece affermano come a volte per approvare definitivamente un farmaco si arrivi a spendere 6 miliardi di dollari. La cosa sorprendente è che solo una sperimentazione su 5000 va a buon fine e raggiunge l’immissione in commercio.

RIFERIMENTI

• Maurizio d’Incalci Lisa Vozza, Come nascono le medicine, La scienza imperfetta dei farmaci, Chiavi di lettura, 2014.7
• https://toolbox.eupati.eu/glossary/studi-di-fase-iii/?lang=it
• https://www.sifweb.org/sif-magazine/voci-di-supporto/fase-3
• https://www.aifa.gov.it/sperimentazione-clinica-dei-farmaci
• https://www.aifa.gov.it/autorizzazione-dei-farmaci
• https://www.farmacovigilanza.eu/content/vigifarmaco-la-segnalazione-online-di-reazioni-avverse-da-farmaci